همه نکاتی که درباره تست‌های غربالگری بعد از تولد باید بدانید
آیا نوزاد من سالم است؟ (۲)
در این مطلب به بررسی یکی از مهم‌ترین اختلالاتی که طی این فرایند مورد غربالگری قرار می‌گیرد، اختلالات چرخه تولید اوره، می پردازیم.
مجله سیب سبز - دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد‌مهدی طاهری‌امین* و دکتر پوراندخت سعادتی**: در ادامه مباحث قبلی بررسی یکی از مهم‌ترین اختلالاتی که طی این فرایند مورد غربالگری قرار می‌گیرد، اختلالات چرخه تولید اوره ، می پردازیم.
اختلالات چرخه تولید اوره
گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزومX قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود. افراد مبتلا به این بیماری‌ها، برای دفع آمونیاک بدن با مشکل مواجهند.
شیوع تخمینی این بیماری حدود یک به ۸۰۰۰ است ولی این شیوع واقعی نیست، زیرا بسیاری از موارد این بیماری غیرقابل تشخیص مانده و حتی ممکن است نوزاد فوت کند بدون آنکه تشخیص قطعی برایش پیدا شده باشد. به‌طور مثال گفته می‌شود که عامل ۲۰درصد سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) ناشی از اختلالات متابولیسم نوزادان، به‌ویژه اختلالات چرخه اوره است. بعضی بچه‌هایی که طیف‌های مختلف اوتیسم یا اختلالات رفتاری (مثل بیش‌فعالی همراه با جیغ و فریاد، آسیب زدن به خود و هذیان‌گویی) از خود نشان می‌دهند در‌واقع ممکن است جزء موارد تشخیص داده نشده اختلالات سیکل اوره باشند.
آمونیاک ماده‌ای به‌شدت سمی است که از تجزیه پروتئین‌ها و اسیدهای آمینه به‌وجود می‌آید به‌همین دلیل قبل از دفع به اوره تبدیل می‌شود. اوره ماده‌ای غیرسمی بوده و به‌راحتی از طریق ادرار دفع می‌شود. اگر آمونیاک به اوره تبدیل نشود، غلظت آن در خون افزایش می‌یابد و سبب وضعیتی به‌نام هایپر‌آمونمیا می‌شود.
افزایش سطح آمونیاک خون برای مدت طولانی، آسیب‌های غیرقابل برگشت مغزی، کما و درنهایت مرگ را به‌همراه خواهد داشت، بنابراین سیکل اوره باعث سم‌زدایی آمونیاک و برداشت مازاد گروه‌های آمینه ازت‌دار از بدن می‌شود. شایان ذکر است که حدود ۸۰درصد نیتروژن تولید شده در بدن، از طریق سنتز کبدی اوره دفع می‌شود.
در چرخه تولید اوره ۵آنزیم دخالت دارند و نقص در هر کدام از آنها منجر به انباشته شدن آمونیاک در بدن می‌شود و ۸بیماری مختلف را در‌بر می‌گیرد.
علائم بالینی
به‌طور کلی شروع و شدت حمله در اختلالات سیکل اوره به‌شدت متغیر بوده و به نوع جهش ژنی آنزیم مربوطه و میزان عملکرد آن در سیکل اوره بستگی دارد. در نتیجه بر مبنای نوع موتاسیون، اختلالات سیکل اوره به سه فرم شدید، متوسط و خفیف دیده می‌شوند.
فرم‌های متوسط تا خفیف بیماری در حالت نرمال مشکلی نداشته مگر اینکه وضعیت استرس‌زایی (مثل ابتلا به عفونت‌ها به‌ویژه عفونت‌های ویروسی، مصرف بیش از حد پروتئین‌ها -به‌ویژه در تعطیلات-، انجام ورزش‌های سنگین، جراحی، گرسنگی طولانی و مصرف داروهایی مانند والپوریک اسید، پردنیزولون و سایر ترکیبات کورتیکواستروئید) وجود داشته باشد که در این صورت سبب افزایش سوخت‌و‌ساز پروتئین‌ها و درنتیجه افزایش تولید آمونیاک شده و بیمار به علائم مسمومیت با آمونیاک دچار می‌شود.
زمان تولد: طبیعی
دوره نوزادی: در فرم شدید پس از یک دوره کوتاه بدون علامت، علائم سریعا پیشرونده در عرض چند روز اول زندگی (۳۶ الی ۴۸ساعت پس از تولد) ظاهر می‌شود که شامل خواب‌آلودگی، خوب شیر نخوردن، تنفس سریع یا کند، بی‌ثباتی درجه حرارت (به‌خصوص کاهش درجه حرارت بدن)، تشنج، آسیب مغزی، کمای عمیق، ازدست رفتن واکنش‌های طبیعی نوزادی و خونریزی داخل جمجمه (ناشی از نقص سیستم انعقادی) هستند. همه این حالت‌ها نشانه افزایش آمونیاک خون است.
دوران شیرخوارگی و کودکی: اختلال رشد جسمانی، مشکلات تغذیه‌ای، استفراغ، آسیب مغزی حمله‌ای با بروز خواب‌آلودگی، عدم تعادل و تشنج
دوران نوجوانی و بزرگسالی: بیشتر در فرم‌های متوسط و خفیف دیده می‌شود. مشکلات رفتاری، حملات عدم تشخیص موقعیت، خواب‌آلودگی، مشکلات روانی (مثل سایکوز یا روان‌پریشی، اسکیزوفرنی و دو قطبی شدن) و آسیب مغزی راجعه که معمولا به‌دنبال مصرف پروتئین زیاد یا استرس رخ می‌دهد.
بزرگسالان مبتلا به فرم خفیف بیماری، غالبا ناشناخته باقی می‌مانند و گاهی در اورژانس بیمارستان با علائمی نظیر تلوتلو خوردن، گیجی، پرخاشگری و عدم هوشیاری مراجعه می‌کنند که با مسمومیت دارویی یا الکلی اشتباه گرفته می‌شوند.
اختلالات سيکل اوره شايع‌ترين علت افزایش شديد آمونیاک است که به‌صورت اختلالات عصبی عودکننده، پيشرونده يا مزمن ناشی از ورم مغزی، تظاهر مي‌کنند. با‌توجه به زمان کوتاه از شروع اولين علائم تا ایجاد صدمات غير‌قابل برگشت مغزي، تشخیص و درمان سريع و موثر بسیار حائز‌اهميت است. پيش‌آگهي از نظر عوارض عصبي و سايکوموتور به‌شرطي که مدت کما قبل از شروع درمان کمتر از ۳۶ساعت بوده باشد، خوب است.
بحران‌های متابولیک معمولا طی دوران نوزادی، پایان دوره کودکی و دوران بلوغ ظاهر می‌شود. بین این فاصله وضعیت کودکان نسبتا خوب بوده، ولی ممکن است پیشرفت رشد جسمی آنها ضعیف باشد.
اختلالات تولید اوره
گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزومX قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود.
غربالگری نوزادان :
- طی غربالگری بیماری‌های متابولیک در نوزادان ۲ تا ۷روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه‌گیری می‌شود.
- از‌جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه‌گیری می‌شوند، می‌توان از اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین و هموسیترولین نام برد که به‌عنوان مارکرهای اولیه غربالگری اختلالات چرخه تولید اوره محسوب می‌شوند. در صورتی که در غربالگری نتیجه تست‌های فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS یک الی دو روز بعد با خون‌گیری مجدد، تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهد کرد.
مارکرهای ثانویه: بعد از تایید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه‌گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه‌گیری نیز با محاسبه نسبت‌های زیر چک می‌شود:
- افزایش نسبت‌های‌آرژینوسوکسینیک اسید/آرژنین و سیترولین/آرژنین (بیشتر از ۹۵/۵)
- در‌صورت مشاهده افزایش نسبت‌های فوق و وجود این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب «خارج از محدوده نرمال» تلقی و به‌عنوان یک تست «مشکوک» از نظر اختلالات چرخه تولید اوره گزارش و انجام تست‌های تاییدی یا تشخیصی برای تایید تشخیص بیماری توصیه می‌شود.
تشخیص:
- انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه پلاسما به روش HPLC: به صورت افزایش یا کاهش اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین، گلوتامین و هموسیترولین نمودار می‌شود.
- انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه ادرار: به‌صورت افزایش دفع ادراری اسیدهای آمینه فوق مشخص می‌شود.
- افزایش سطح آمونیاک و گاه لاکتات خون درحالی که سطح قند خون نرمال است.
- انجام تست پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار مثل اسیداروتیک ادرار
- انجام تست‌های ژنتیکی: امروزه تست‌های ژنتیکی خاصی وجود دارند (DNA tests) که با کمک آنها می‌توان در بافت جنین یا خون فرد موردنظر مشخص کرد که آیا حامل ژن معیوبی هستند یا خیر.
درمان
- به‌طور کلی اهداف درمان در اختلالات سیکل اوره عبارتند از:
- اصل مهم در درمان هر هشت فرم بیماری‌های فوق، یکسان بودن فرایندهای درمان است.
- میزان آمونیاک خون باید به کمتر از ۸۰میکرومول در لیتر برسد. کاهش آمونیاک خون اورژانسی‌ترین فاکتور آزمایشگاهی است و افزایش آن یکی از فوری‌ترین موارد در طب متابولیک است که باید با شدت و فوریت درمان شود، بنابراین برای بررسی کارایی درمان باید از اندازه‌گیری متناوب آمونیاک استفاده کرد.
- کاهش سطح اسید اوروتیک ادرار، کاهش سطح گلوتامین خون، تنظیم سطح گلیسین و آرژنین خون تجویز مقدار مناسبی از اسیدهای آمینه ضروری به‌منظور نگه داشتن غلظت همه اسیدهای آمینه اساسی خون در محدوده طبیعی (بنابراین باید به‌طور منظم غلظت آنها پایش شود). می‌توان از مکمل‌هایی که حاوی مقادیر ویژه‌ای از اسیدهای آمینه بوده و برای بیماران فوق طراحی شده‌اند به همراه تجویز ویتامین‌ها و کلسیم استفاده کرد.
- تجویز منبع جایگزین‌های دیگر انرژی، مثل گلوکز، توصیه می‌شود تا تولید داخلی انرژی بر اثر تجزیه پروتئین‌ها و درنتیجه تولید آمونیاک مهار شود.
- تجویز داخل وریدی سدیم بنزوئات و سدیم فنیل بوتیرات به‌منظور حذف ترکیبات نیتروژن‌دار در کبد توصیه می‌شود.
- تجویز کارگلومیک اسید که یک ترکیب بسیار موثر برای پیشگیری حاد افزایش آمونیاک در موارد ابتلای فرد به افزایش آمونیاک تیپ I است.
- امروزه گزارش‌هایی مبنی بر درمان کامل این بیماران از طریق پیوند کبد انجام شده است، اما این روش هنوز نیازمند بررسی‌های علمی بیشتر است.
* دکترای حرفه‌ای علوم آزمایشگاهی
** متخصص آسیب‌شناسی بالینی و تشریحی
اختلالات چرخه تولید اوره
گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزومX قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود. افراد مبتلا به این بیماری‌ها، برای دفع آمونیاک بدن با مشکل مواجهند.
شیوع تخمینی این بیماری حدود یک به ۸۰۰۰ است ولی این شیوع واقعی نیست، زیرا بسیاری از موارد این بیماری غیرقابل تشخیص مانده و حتی ممکن است نوزاد فوت کند بدون آنکه تشخیص قطعی برایش پیدا شده باشد. به‌طور مثال گفته می‌شود که عامل ۲۰درصد سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) ناشی از اختلالات متابولیسم نوزادان، به‌ویژه اختلالات چرخه اوره است. بعضی بچه‌هایی که طیف‌های مختلف اوتیسم یا اختلالات رفتاری (مثل بیش‌فعالی همراه با جیغ و فریاد، آسیب زدن به خود و هذیان‌گویی) از خود نشان می‌دهند در‌واقع ممکن است جزء موارد تشخیص داده نشده اختلالات سیکل اوره باشند.
آمونیاک ماده‌ای به‌شدت سمی است که از تجزیه پروتئین‌ها و اسیدهای آمینه به‌وجود می‌آید به‌همین دلیل قبل از دفع به اوره تبدیل می‌شود. اوره ماده‌ای غیرسمی بوده و به‌راحتی از طریق ادرار دفع می‌شود. اگر آمونیاک به اوره تبدیل نشود، غلظت آن در خون افزایش می‌یابد و سبب وضعیتی به‌نام هایپر‌آمونمیا می‌شود.
افزایش سطح آمونیاک خون برای مدت طولانی، آسیب‌های غیرقابل برگشت مغزی، کما و درنهایت مرگ را به‌همراه خواهد داشت، بنابراین سیکل اوره باعث سم‌زدایی آمونیاک و برداشت مازاد گروه‌های آمینه ازت‌دار از بدن می‌شود. شایان ذکر است که حدود ۸۰درصد نیتروژن تولید شده در بدن، از طریق سنتز کبدی اوره دفع می‌شود.
در چرخه تولید اوره ۵آنزیم دخالت دارند و نقص در هر کدام از آنها منجر به انباشته شدن آمونیاک در بدن می‌شود و ۸بیماری مختلف را در‌بر می‌گیرد.
علائم بالینی
به‌طور کلی شروع و شدت حمله در اختلالات سیکل اوره به‌شدت متغیر بوده و به نوع جهش ژنی آنزیم مربوطه و میزان عملکرد آن در سیکل اوره بستگی دارد. در نتیجه بر مبنای نوع موتاسیون، اختلالات سیکل اوره به سه فرم شدید، متوسط و خفیف دیده می‌شوند.
فرم‌های متوسط تا خفیف بیماری در حالت نرمال مشکلی نداشته مگر اینکه وضعیت استرس‌زایی (مثل ابتلا به عفونت‌ها به‌ویژه عفونت‌های ویروسی، مصرف بیش از حد پروتئین‌ها -به‌ویژه در تعطیلات-، انجام ورزش‌های سنگین، جراحی، گرسنگی طولانی و مصرف داروهایی مانند والپوریک اسید، پردنیزولون و سایر ترکیبات کورتیکواستروئید) وجود داشته باشد که در این صورت سبب افزایش سوخت‌و‌ساز پروتئین‌ها و درنتیجه افزایش تولید آمونیاک شده و بیمار به علائم مسمومیت با آمونیاک دچار می‌شود.
زمان تولد: طبیعی
دوره نوزادی: در فرم شدید پس از یک دوره کوتاه بدون علامت، علائم سریعا پیشرونده در عرض چند روز اول زندگی (۳۶ الی ۴۸ساعت پس از تولد) ظاهر می‌شود که شامل خواب‌آلودگی، خوب شیر نخوردن، تنفس سریع یا کند، بی‌ثباتی درجه حرارت (به‌خصوص کاهش درجه حرارت بدن)، تشنج، آسیب مغزی، کمای عمیق، ازدست رفتن واکنش‌های طبیعی نوزادی و خونریزی داخل جمجمه (ناشی از نقص سیستم انعقادی) هستند. همه این حالت‌ها نشانه افزایش آمونیاک خون است.
دوران شیرخوارگی و کودکی: اختلال رشد جسمانی، مشکلات تغذیه‌ای، استفراغ، آسیب مغزی حمله‌ای با بروز خواب‌آلودگی، عدم تعادل و تشنج
دوران نوجوانی و بزرگسالی: بیشتر در فرم‌های متوسط و خفیف دیده می‌شود. مشکلات رفتاری، حملات عدم تشخیص موقعیت، خواب‌آلودگی، مشکلات روانی (مثل سایکوز یا روان‌پریشی، اسکیزوفرنی و دو قطبی شدن) و آسیب مغزی راجعه که معمولا به‌دنبال مصرف پروتئین زیاد یا استرس رخ می‌دهد.
بزرگسالان مبتلا به فرم خفیف بیماری، غالبا ناشناخته باقی می‌مانند و گاهی در اورژانس بیمارستان با علائمی نظیر تلوتلو خوردن، گیجی، پرخاشگری و عدم هوشیاری مراجعه می‌کنند که با مسمومیت دارویی یا الکلی اشتباه گرفته می‌شوند.
اختلالات سيکل اوره شايع‌ترين علت افزایش شديد آمونیاک است که به‌صورت اختلالات عصبی عودکننده، پيشرونده يا مزمن ناشی از ورم مغزی، تظاهر مي‌کنند. با‌توجه به زمان کوتاه از شروع اولين علائم تا ایجاد صدمات غير‌قابل برگشت مغزي، تشخیص و درمان سريع و موثر بسیار حائز‌اهميت است. پيش‌آگهي از نظر عوارض عصبي و سايکوموتور به‌شرطي که مدت کما قبل از شروع درمان کمتر از ۳۶ساعت بوده باشد، خوب است.
بحران‌های متابولیک معمولا طی دوران نوزادی، پایان دوره کودکی و دوران بلوغ ظاهر می‌شود. بین این فاصله وضعیت کودکان نسبتا خوب بوده، ولی ممکن است پیشرفت رشد جسمی آنها ضعیف باشد.
اختلالات تولید اوره
گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزومX قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود.
غربالگری نوزادان :
- طی غربالگری بیماری‌های متابولیک در نوزادان ۲ تا ۷روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه‌گیری می‌شود.
- از‌جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه‌گیری می‌شوند، می‌توان از اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین و هموسیترولین نام برد که به‌عنوان مارکرهای اولیه غربالگری اختلالات چرخه تولید اوره محسوب می‌شوند. در صورتی که در غربالگری نتیجه تست‌های فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS یک الی دو روز بعد با خون‌گیری مجدد، تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهد کرد.
مارکرهای ثانویه: بعد از تایید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه‌گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه‌گیری نیز با محاسبه نسبت‌های زیر چک می‌شود:
- افزایش نسبت‌های‌آرژینوسوکسینیک اسید/آرژنین و سیترولین/آرژنین (بیشتر از ۹۵/۵)
- در‌صورت مشاهده افزایش نسبت‌های فوق و وجود این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب «خارج از محدوده نرمال» تلقی و به‌عنوان یک تست «مشکوک» از نظر اختلالات چرخه تولید اوره گزارش و انجام تست‌های تاییدی یا تشخیصی برای تایید تشخیص بیماری توصیه می‌شود.
تشخیص:
- انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه پلاسما به روش HPLC: به صورت افزایش یا کاهش اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین، گلوتامین و هموسیترولین نمودار می‌شود.
- انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه ادرار: به‌صورت افزایش دفع ادراری اسیدهای آمینه فوق مشخص می‌شود.
- افزایش سطح آمونیاک و گاه لاکتات خون درحالی که سطح قند خون نرمال است.
- انجام تست پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار مثل اسیداروتیک ادرار
- انجام تست‌های ژنتیکی: امروزه تست‌های ژنتیکی خاصی وجود دارند (DNA tests) که با کمک آنها می‌توان در بافت جنین یا خون فرد موردنظر مشخص کرد که آیا حامل ژن معیوبی هستند یا خیر.
درمان
- به‌طور کلی اهداف درمان در اختلالات سیکل اوره عبارتند از:
- اصل مهم در درمان هر هشت فرم بیماری‌های فوق، یکسان بودن فرایندهای درمان است.
- میزان آمونیاک خون باید به کمتر از ۸۰میکرومول در لیتر برسد. کاهش آمونیاک خون اورژانسی‌ترین فاکتور آزمایشگاهی است و افزایش آن یکی از فوری‌ترین موارد در طب متابولیک است که باید با شدت و فوریت درمان شود، بنابراین برای بررسی کارایی درمان باید از اندازه‌گیری متناوب آمونیاک استفاده کرد.
- کاهش سطح اسید اوروتیک ادرار، کاهش سطح گلوتامین خون، تنظیم سطح گلیسین و آرژنین خون تجویز مقدار مناسبی از اسیدهای آمینه ضروری به‌منظور نگه داشتن غلظت همه اسیدهای آمینه اساسی خون در محدوده طبیعی (بنابراین باید به‌طور منظم غلظت آنها پایش شود). می‌توان از مکمل‌هایی که حاوی مقادیر ویژه‌ای از اسیدهای آمینه بوده و برای بیماران فوق طراحی شده‌اند به همراه تجویز ویتامین‌ها و کلسیم استفاده کرد.
- تجویز منبع جایگزین‌های دیگر انرژی، مثل گلوکز، توصیه می‌شود تا تولید داخلی انرژی بر اثر تجزیه پروتئین‌ها و درنتیجه تولید آمونیاک مهار شود.
- تجویز داخل وریدی سدیم بنزوئات و سدیم فنیل بوتیرات به‌منظور حذف ترکیبات نیتروژن‌دار در کبد توصیه می‌شود.
- تجویز کارگلومیک اسید که یک ترکیب بسیار موثر برای پیشگیری حاد افزایش آمونیاک در موارد ابتلای فرد به افزایش آمونیاک تیپ I است.
- امروزه گزارش‌هایی مبنی بر درمان کامل این بیماران از طریق پیوند کبد انجام شده است، اما این روش هنوز نیازمند بررسی‌های علمی بیشتر است.
* دکترای حرفه‌ای علوم آزمایشگاهی
** متخصص آسیب‌شناسی بالینی و تشریحی
ادامه دارد ...
پ
برای دسترسی سریع به تازه‌ترین اخبار و تحلیل رویدادهای ایران و جهان
اپلیکیشن برترین ها
را نصب کنید.
ارسال نظر