همه چیز درباره تست‌های غربالگری بعد از تولد
آیا نوزاد من سالم است؟ (۱)
غربالگري نوزادان در سال۱۹۶۰ و با ابداع تست گاتری آغاز شد. اساس این تست رشد یک باکتری خاص در محیط‌های کشت معمولی در حضور مقادیر بالای فنیل آلانین در نمونه خون نوزاد است.
مجله سیب سبز - دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد‌مهدی طاهری‌امین* و دکتر پوراندخت سعادتی**: غربالگري نوزادان در سال۱۹۶۰ و با ابداع تست گاتری آغاز شد. اساس این تست رشد یک باکتری خاص در محیط‌های کشت معمولی در حضور مقادیر بالای فنیل آلانین در نمونه خون نوزاد است. افزایش این ماده در خون نوزاد منجر به ایجاد بیماری فنیل کتونوری (نوعی عقب‌ماندگی ذهنی) می‌شود. تا سال‌ها، فنيل کتونوري، کم‌کاری مادرزادي تیروئید و چند بيماري محدود ديگر، تنها بيماري‌هايي بودند که در برنامه‌های غربالگري گنجانده می‌شدند.
از حدود سال۲۰۰۰ و با بهره‌گیری از تکنيک(MS/MS (Tandem Mass Spectrometry با استفاده از مقدار کمی نمونه شمار زيادي از اختلالات بيوشيميايي قابل شناسايي شده‌اند و از همین زمان به بعد برنامه‌هاي غربالگري به‌طور گسترده‌ای در آمريکا، استراليا و اروپا آغازشده‌اند.
در حال حاضر در کشورهاي پيشرفته، ۲۹بيماري (که ۲۲مورد آن بيماري‌هاي متابوليک ارثي هستند) در برنامه غربالگري نوزادان گنجانده شده‌اند. ۲۲بيماري متابوليک ديگر نيز به‌همراه اين غربالگري اوليه قابل تشخيص هستند. بيماري‌هاي ديگري نيز کانديدای اضافه شدن به ليست بيماري‌هاي غربالگري هستند.
در سایر کشورها نیز از ۵ تا ۳۰بيماري در غربالگري نوزادان مدنظر قرار گرفته‌اند. مزاياي غربالگري گسترده نوزادان اين است که از عدم تشخیص یا تشخیص دیرهنگام بيماري‌ها اجتناب شده و از بسياري از موارد مرگ و میر يا معلوليت شديد ممانعت به عمل مي‌آید. بيماري‌هايي که از طريق غربالگري تشخيص داده مي‌شوند به سادگي و با اصلاح رژیم‌های غذایی قابل درمان و کنترل هستند. غربالگري نوزادان در بهبود پيش‌آگهي بسياري از اختلالات متابوليک مفيد و موثر شناخته شده است. با اين وجود هنوز بر سر طيف بيماري‌هایی که باید غربالگري شود اختلاف‌نظر وجود دارد (این امر ناشي از عدم وجود آمار کافي در اين زمينه است).
برخلاف روش‌هاي رايج غربالگري، MS/MS يک ماده واحد را اندازه نمي‌گيرد، بلکه مجموعه‌ای از متابوليت‌ها را شناسايي و تعيين مقدار مي‌کند. ارزيابي‌ها روی مقدار کمی خون که از کف پای نوزاد روی یک کاغذ صافی مخصوص گرفته می‌شود توسط سیستم MS/MS انجام شده و مي‌تواند ۶۰-۴۵ ماده مختلف و نسبت ميان آنها را اندازه‌گیری کرده و اطلاعات کافي جهت تشخيص حدود ۶۰بيماري متابوليک ارائه دهد. البته تفسير اين اطلاعات بسيار پيچيده و سخت است.
پروتکل‌های غربالگری نوزادان باید سریع، مقرون به‌صرفه و قابل انجام برای تمام نوزادان در سراسر کشور باشد.
اختلالات مورد بررسی
بسیاری از مواد غذایی که وارد بدن می‌شوند باید در مسیرهایی مخصوصی سوخته شده تا بتوانند هم انرژی لازم برای فعالیت سلول‌ها را ایجاد کرده و هم مواد لازم جهت ترمیم سلولی و بافتی را تامین کنند. به این مسیرها، مسیرهای متابولیسم (سوخت و ساز) بدن گفته می‌شود که براساس ماده اولیه‌ای که از آنها تولید یا سوخته می‌شود انواع مختلفی پیدا می‌کنند. مانند مسیرهای متابولیسم قندها، پروتئین‌ها، چربی‌ها و اسیدهای نوکلئیک. در این مسیرها ترکیباتی به‌نام آنزیم وجود دارند که می‌توانند تبدیل یک ماده به ماده دیگر را سرعت ببخشند. کمبود این آنزیم‌ها می‌تواند طیف وسیعی از بیماری‌ها را در پی داشته باشد.
بیماری‌هایی که در این غربالگری مورد تشخیص قرار می‌گیرند، عبارتند از:
- اختلالاتی که براساس اندازه‌گیری جرم مولکولی مواد با استفاده از تکنیک MS/MS مشخص می‌شوند.
- اختلالاتی که براساس خاصیت ایمنی مواد مشخص می‌شوند.
گروه اول اختلالات می‌تواند شامل اندازه‌گیری موادی باشد که با کمبود آنزیم در مسیرهای متابولیسمی ارتباط دارند. مانند:
۱- پروفایل اسیدهای آمینه (روش اندازه‌گیری MS/MS)
۱-۱- اختلالات سیکل اوره
۱-۲- اختلالات اسیدهای آمینه
۲- پروفایل آسیل کارنیتین‌ها
(روش اندازه‌گیری MS/MS)
۲-۱- اختلالات اسیدهای چرب
۲-۲- اختلالات اسیدهای آلی
۳- سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
شرایط نمونه‌برداری
- آزمایش‌های غربالگری باید بعد از ۴۸ساعت و حداکثر یک هفته پس از تولد انجام شوند (به‌نحوی که حداقل ۳۶ساعت از خوردن شیر نوزاد، گذشته باشد).
- انجام تست غربالگری در روز اول تولد، قابل اطمینان نبوده و باید مجددا تکرار شود.
- جمع‌آوری نمونه از نوزادی که با شیر مادر تغذیه نمی‌شود ممکن است منجر به نتایج منفی کاذب در آزمایش غربالگری شود. این امر به‌خصوص درمورد فنیل کتونوری و گالاکتوزمی اهمیت دارد. در این نوزادان نمونه‌گیری مجدد پس از تغذیه با شیر مادر ضروری است.
- تغذیه نوزاد از طریق سرم ، نتایج آزمایش‌های غربالگری را تحت‌تاثیر قرار می‌دهد.
- قبل از انجام آزمایش نوزاد، باید به مدت ۲ تا ۳ ساعت شیر نخورده باشد، رعایت این زمان در کسب نتیجه درست اهمیت دارد.
- خونگیری از پاشنه پا نوزاد و روی کاغذ صافی مخصوص گرفته شود.
- از نوزادان نارس (با وزن کمتر از ۱۵۰۰گرم) یا بیمار باید یک نمونه در روزهای سوم تا پنجم و یک نمونه نیز در یک ماهگی (وزن بیشتر از ۲کیلوگرم) یا زمان ترخیص از بیمارستان گرفته شود.
- اگر در یک نوزاد نارس، نتیجه آزمایش غربالگری نتایج غیرطبیعی و نوزاد دارای علائم بالینی خاصی باشد، برای تایید بیماری باید بلافاصله آزمایش تکرارشود.
- همچنین در نوزادان نارس افزایش فیزیولوژیک ۱۷ - هیدروکسی پروژسترون و کاهش تیروکسین ممکن است مشاهده شود.
شیوع بیماری‌ها
به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریبا از هر ۵۰۰ تا ۶۰۰ نوزاد یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است (غیر از کم‌کاری مادرزادی تیروئید و فاویسم که شیوع بالاتری دارند) و در صورت عدم‌تشخیص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو خواهد شد، بنابراین به‌طور کلی باوجودی که اختلالات متابوليك مادرزادي به تنهايي بيماري‌هاي نادري هستند اما در مجموع نسبتا شايع هستند.
علائمی که مارا مشکوک به بیماری‌های متابولیک ارثی‌می‌کنند:
سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
اختلالاتی که در غربالگری نوزادان مورد بررسی اولیه (غربال) قرار می‌گیرد باید از معیارهای زیر برخوردار باشند:
1- شیوع بیماری در جمعیت مورد مطالعه به اندازه‌ای باشد که انجام غربالگری موجه به‌نظر برسد.
2- سرانجام بیماری موردنظر در‌صورت عدم درمان به‌خوبی مشخص شده باشد.
3- به‌طور وضوح مشخص شده باشد که عدم درمان چه اهمیت و سهمی در مرگ و میر یا ناخوشی نوزاد خواهد داشت.
4- برای بیماری موردنظر درمان موثری موجود باشد به‌نحوی که بتواند از عوارض و پیامدهای نامطلوب بیماری بکاهد یا از آنها جلوگیری کند.
5- تست انجام شده ایمن، ساده و آنقدر حساس باشد که بتواند نوزادان مبتلا به بیماری موردنظر را شناسایی کند.
6- برای مواردی که تست غربالگری مثبت شده، تست تاییدی مناسبی موجود باشد.
7- قیمت تمام شده برای انجام تست، درمان و پیشگیری از پیامدهای بیماری موردنظر نسبت به مخارج اداره موارد درمان نشده پایین‌تر باشد.
برخی بیماری‌ها از همه معیارهای فوق برخوردارند، مانند بیماری فنیل کتونوری (PKU) که با شیوع 1 به 10000 در تمامی کشورها به‌عنوان بیماری پایه در برنامه‌های غربالگری گنجانده شده است. بیماری PKU در‌صورت عدم درمان می‌تواند موجب عقب‌ماندگی ذهنی نوزاد شود و حتی وی را نیازمند نگهداری طولانی‌مدت در مراکز نگهداری عقب‌ماندگان ذهنی کرده و بدین ترتیب هزینه مالی زیادی را بر خانواده تحمیل کند.
اما تشخیص به‌موقع آن و انجام مداخلات تغذیه‌ای اولیه (مثل حذف فنیل آلانین از رژیم غذایی) پیامدهای بسیار خوبی داشته و چه بسا فرد مبتلا از زندگی نرمالی برخوردار خواهد بود. تست غربالگری ارزان و دقیق بوده و با اندازه‌گیری میزان ماده‌ای موسوم به «فنیل آلانین» در یک لکه خون خشک شده روی کاغذ صافی انجام می‌شود. به‌علاوه انجام تست‌های تشخیصی (تاییدی) این بیماری در بسیاری از آزمایشگاه‌ها به‌راحتی امکان‌پذیر است.
به‌طور کلی اختلالات متابولیک در سه گروه تشخیصی قرار می‌گیرند:
۱- اختلالاتی که در آنها سوخت‌وساز بدن (به‌منظور تولید انرژی) دچار اختلال شده و درنتیجه تظاهرات دائمی، پیشرونده و غیروابسته به رویدادهای همزمان را ایجاد می‌کند. این اختلالات با غذاهای مصرفی ارتباطی ندارند مثل اختلالات لیزوزومی (lysosomaldisorders)، اختلالات پروگزیمال (peroximal disorders) و اختلالات مربوط به انتقال یا فرآیندهای داخل سلولی.
۲- اختلالاتی که مشکل مربوط به مسيرهاي متابوليكي واسطه‌اي بوده و موجب تجمع (انباشت) مواد سمی (توکسیک) حاصله در بدن می‌شود (زیرا این مواد نمی‌توانند به‌صورت طبیعی به مصرف برسند) مثل اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه.
۳- اختلالاتی که ناشی از کمبود تولید انرژی و یا فقدان مصرف انرژی در کبد، قلب، عضله و مغز است. این بیماری‌ها عبارتند از: لاکتیک اسیدمی های مادرزادی (Congenital lactic acidemias)، نقص در اکسیداسیون اسیدهای چرب، نقص در گلوکونئوژنز و اختلالات زنجیره تنفسی میتوکندریال.
نحوه توارث بیشتر این اختلالات به‌صورت اتوزومال مغلوب است (یعنی فرد باید در دوران جنینی از هر والد خود یک ژن معیوب را دریافت کرده باشد تا به آن بیماری مبتلا شود).
در یک‌سوم بچه‌های مبتلا به بیماری‌های متابولیک ناشی از تجمع مواد سمی یا نقص در تولید انرژی، بیماری خود را با تاخیر نشان می‌دهد (late onset)، یعنی نوزاد در بدو تولد سالم به‌نظر می‌رسد و علائم بیماری معمولا بعد از یک سال یا دیرتر بروز می‌کنند.
علائم معمولا به‌دنبال عفونت‌های ویروسی، تب یا اسهال شدید بروز می‌کنند، چون در این شرایط میزان تجزیه پروتئین‌های ذخیره شده سلولی و بافتی افزایش می‌یابد و ظهور علائم این بیماری‌ها شتاب می‌گیرد. این حملات می‌توانند خودبه‌خود بهبود یابند یا نیازمند مراقبت‌های شدید باشند. ممکن است این حملات به‌دنبال پرخوری (مثلا ایام عید و تعطیلات) بروزکنند.
مفهوم بيومارکرهاي اوليه و ثانويه در غربالگری نوزادان چیست؟
بيومارکرها مولکول‌هايي هستند که به‌طور طبیعی نیز در مايعات بدن وجود دارند و اندازه‌گيري آنها مي‌تواند براي بررسي فرآيندهاي بيولوژيکي نرمال، وضعيت بيماري يا پاسخ به درمان مورد استفاده قرار گيرد. بیومارکرهاي اوليه متابوليت‌هايي هستند که در مسير بيوشيميايي یک فرآیند و طی يک بيماري خاص میزان آنها دستخوش تغییر شده و ارزش تشخيصي پیدا می‌کنند، درحالي که بيومارکرهاي ثانويه، موادی هستند که تغییرات‌شان افزايش احتمال ابتلا به يک بيماري متابوليک را مطرح می‌کند. این مارکرها بیشتر به‌صورت نسبت ميان آناليت‌ها نشان داده می‌شوند.
علائم بالینی عمومی اختلالات کدام‌ها هستند؟
تشخیص بالینی بیماری‌های متابولیک بسیار مشکل است زیرا علائم آنها غیراختصاصی بوده و در بیماری‌های دیگر نیز مشاهده می‌شوند. نوزادان مبتلا به بیماری‌های متابولیک معمولا در بدو تولد نرمال هستند. اغلب اوقات نشانه‌های یک بیماری متابولیک ارثی غیراختصاصی و شبیه عفونت خون یا بیماری‌های مادرزادی قلب است. علائم و نشانه‌ها شامل خواب‌آلودگی- بی‌اشتهایی، تشنج و استفراغ بوده و ممکن است حتی چند ساعت بعد از تولد ظاهر شوند، ولی معمولا اواخر هفته اول که نوزاد به مقدار کافی شیر خورده است ظاهر می‌شوند. بیماری‌های متابولیک نوزادی در صورت عدم درمان می‌توانند منجر به عقب‌ماندگی ذهنی، ناهنجاریهای شدید روانی و حتی مرگ نوزاد شوند.
1- تظاهرات عصبی: عموما به‌صورت ضعف، سستی و کما بروز می‌کنند. در این گروه معمولا يك دوره بي علامت وجود دارد كه بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغير است. پس از يك دوره بي‌علامتی، نشانه‌هايي همچون بي‌اشتهايي، بي‌حالي و كاهش سطح هوشياري ظاهر مي‌شود و به‌دنبال آن اختلالاتی در تنفس و ريتم قلب به‌صورت کاهش تعداد ضربان قلب به‌وجود می‌آید. هيپوترمي (کاهش دمای بدن)، ترمور (لغوه)، پرش‌هاي عضلاني و نهايتا كما با انقباضات نرمال یا شدید عضلانی پديدار مي‌شوند.
نکته: به ازای هر ماه تاخیر در تشخیص و درمان بیماری‌های متابولیک ارثی، ضریب هوشی یا IQ کودک، 5/4واحد کاهش می‌یابد. یعنی اگر در سال اول تولد بیماری کودک شناخته نشده و درمان آغاز نشود، ضریب هوشی کودک حدود 50درصد کاهش یافته و درمان وی در آینده با مشکلات بیشتری روبه‌رو خواهد شد.
2- تشنج: تشنج به‌صورت ایزوله (=تنها علامت) در بيماري‌هاي متابوليك بسيار نادر است و صرفا در تشنج وابسته به کمبود پيريدوكسين (ویتامین6B)، فوليك اسيد، بيوتين و سوءجذب مادرزادي منيزيم ديده مي‌شود كه همگي درمان‌پذير هستند. درحالي كه در ساير بيماري‌هاي متابوليك، تشنج اغلب با هيپوگليسمي (=کاهش قند‌خون)، كاهش سطح هوشياري و كما همراه است.
3- عضلانی: به اشکال مختلف نظیر ضعف عضلانی و گرفتگی‌های عضلانی بروز می‌کند.
4- ديسمورفيسم ومالفورماسيون‌ها (بدشکلی و ناهنجاری): برخي بيماري‌هاي متابوليك با ديسمورفيسم صورت همراه با ناهنجاری تظاهر مي‌كنند.
5- تظاهرات كبدي: بیشتر به‌صورت نارسايي كبدي بروز می‌کند که علائم آن شامل زردي، افزايش آنزیم‌های کبدی، مرگ سلول‌هاي كبدي، هيپوگليسمي و تجمع مایع در حفره شکم است.
6- تظاهرات قلبي: بزرگی قلب كه اغلب همراه با ضعف عضلاني است، عمدتا در اختلالات اسيدهاي چرب ديده مي‌شود. گاهي علائم قلبي تنها به‌صورت آريتمي يا اختلالات سيستم هدايتي قلبی دیده می‌شود.
7- هيپرآمونميا (افزایش آمونیاک خون): اختلالات عصبی حاد، تابلوي اصلي افزايش آمونياك است و در راس تشخيص‌هاي افتراقي آن، اختلالات سيكل اوره و ارگانيك اسيداوري‌ها قرار دارند. زمان بروز هيپرآمونميا كليد تشخيصي در برخي بيماري‌هاست. به‌عنوان مثال در كمبود آنزیم پيرووات كربوكسيلاز و گلوتاريك اسيدوري تيپ2 ممكن است در 24ساعت اول عمر، هيپرآمونمي ظاهر شود. درحالي كه در اختلالات سيكل اوره معمولا پس از 24ساعت اول و به‌دنبال تغذيه، افزايش آمونياك مشاهده مي‌شود. بايد توجه داشت كه هيپرآمونميا مختص بيماري‌هاي متابوليك نبوده، ممكن است در نوزادان نارس، نوزادان مبتلا به تبخال مادرزادي و اختلال كاركرد كبد هم ديده شود.
8- اسيدوز متابوليك: اسیدوز به حالتی اطلاق می‌شود که در آن pH خون به کمتر از 35/7 کاهش می‌یابد. این حالت می‌تواند منشا تنفسی یا متابولیکی داشته باشد. اسیدوز متابولیک (ناشی از افزایش سایر اسیدها در خون (اسید لاکتیک، اسید پیروویک و ...) يافته شايع بسياري از بيماري‌هاي متابوليك است.
9- هيپوگليسمي (کاهش قند خون): در اغلب اختلالات متابوليسم پروتئين‌ها، كربوهيدرات‌ها و اسيدهاي چرب، كاهش قند خون مشاهده مي‌شود كه در راس آنها به اختلالات ذخیره فیلوکوژن مي‌توان اشاره كرد. وجود يا عدم افزایش ترکیبات استونی خون به افتراق اين بيماري‌ها كمك مي‌کند.
10- نارسایی چشمی: مثل آب مروارید و آب سیاه
11- سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (Sudden infant death syndrome)
12- تظاهرات گوارشی: به‌صورت بی‌اشتهایی، استفراغ، اسهال و سوءجذب
شیوع بیماری‌های متابولیک
بعضی بیماری‌ها علائم اختصاصی دارند مثل بی‌رنگ شدن عدسی چشم و تشکیل لخته در خون که اختصاصی بیماری هموسیستینوریا است، ولی بعضی دیگر از علائم غیراختصاصی هستند مثل بزرگی کبد، تشنج و عقب‌ماندگی ذهنی.
با شیوع بیماری‌ها بیشتر آشنا شوید:
به‌طور کلی این بیماری‌ها از نظر شیوع به دسته‌های ذیل تقسیم می‌شوند:
1- شایع (common): مثل بیماری فاویسم (یاکمبود آنزیم G6PD) با شیوع 1:100
2- نسبتا شـایع ولی هنـوز نــادر (relatively more common but still rare): مثل کم‌کاری مادزادی تیروئید با شیوع 1:4000، فنیل کتونوریا با شیوع بین 1:6000 الی 1:10000 (در ایران شیوع 1:5000 است)، اختلالات سیکل اوره با شیوع 1:8000، پرکاری مادرزادی غده آدرنال 1:10000 الی 1:18000 و میزان بروز کلی اسیدمیهای آلی 1:20000
3- نادر (rare): مثل گالاکتوزومی با شیوع 1:40000 الی 1:60000، کمبود آنزیم بیوتینیداز با شیوع 1:60000 و کم خونی داسی شکل 1:40000
4- خیلی نادر (very rare): مثل بیماری ادرار شربت افرا با شیوع 1:180000 و هموسیتئینوریا با شیوع 1:250000 و اختلال در بازجذب کارنیتین 1:250000
5- بی‌نهایت نادر (extremely rare): کمتر از 1:1000000
نکته:
اگر شیوع یک بیماری ۱:۱۰۰۰ باشد، نشان دهنده آن است که شیوع ناقلان آن ۱:۵۰۰ خواهد بود. به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریبا از هر ۵۰۰ تا ۶۰۰ نوزاد، یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است که به‌دلیل عدم تشخیص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو می‌شوند، بنابراین به‌طور کلی اختلالات متابوليك مادرزادي به تنهايي بيماري‌هاي نادري هستند اما در مجموع نسبتا شايع است.
درمــان
هدف اصلی درمان در این بیماری‌ها به چه صورت است؟
- سعی در جلوگیری از تجمع ماده سمی در بدن و نیز جبران ماده متابولیکی که دچار کمبود شده است.
- خروج ماده سمی انباشت شده در بدن با روش‌هایی مانند تجویز مایعات (برای جبران کمبود شیر خوردن، افزایش جریان گردش مایعات و اطمینان از دفع موثر متابولیت های سمی)، تعویض خون، دیالیز یا همودیالیز
- درمان با ویتامین‌ها به‌عنوان کوفاکتورهای درمانی در موارد نقص و کمبود گروه‌های مرتبط و افزایش متابولیسم
- تجویز دوز بالای گلوکز به‌منظور کاهش مصرف پروتئین‌ها و اسیدهای چرب
- آنزیم درمانی، ژن درمانی
* دکترای حرفه‌ای علوم آزمایشگاهی
** متخصص آسیب‌شناسی بالینی و تشریحی
از حدود سال۲۰۰۰ و با بهره‌گیری از تکنيک(MS/MS (Tandem Mass Spectrometry با استفاده از مقدار کمی نمونه شمار زيادي از اختلالات بيوشيميايي قابل شناسايي شده‌اند و از همین زمان به بعد برنامه‌هاي غربالگري به‌طور گسترده‌ای در آمريکا، استراليا و اروپا آغازشده‌اند.
در حال حاضر در کشورهاي پيشرفته، ۲۹بيماري (که ۲۲مورد آن بيماري‌هاي متابوليک ارثي هستند) در برنامه غربالگري نوزادان گنجانده شده‌اند. ۲۲بيماري متابوليک ديگر نيز به‌همراه اين غربالگري اوليه قابل تشخيص هستند. بيماري‌هاي ديگري نيز کانديدای اضافه شدن به ليست بيماري‌هاي غربالگري هستند.
در سایر کشورها نیز از ۵ تا ۳۰بيماري در غربالگري نوزادان مدنظر قرار گرفته‌اند. مزاياي غربالگري گسترده نوزادان اين است که از عدم تشخیص یا تشخیص دیرهنگام بيماري‌ها اجتناب شده و از بسياري از موارد مرگ و میر يا معلوليت شديد ممانعت به عمل مي‌آید. بيماري‌هايي که از طريق غربالگري تشخيص داده مي‌شوند به سادگي و با اصلاح رژیم‌های غذایی قابل درمان و کنترل هستند. غربالگري نوزادان در بهبود پيش‌آگهي بسياري از اختلالات متابوليک مفيد و موثر شناخته شده است. با اين وجود هنوز بر سر طيف بيماري‌هایی که باید غربالگري شود اختلاف‌نظر وجود دارد (این امر ناشي از عدم وجود آمار کافي در اين زمينه است).
برخلاف روش‌هاي رايج غربالگري، MS/MS يک ماده واحد را اندازه نمي‌گيرد، بلکه مجموعه‌ای از متابوليت‌ها را شناسايي و تعيين مقدار مي‌کند. ارزيابي‌ها روی مقدار کمی خون که از کف پای نوزاد روی یک کاغذ صافی مخصوص گرفته می‌شود توسط سیستم MS/MS انجام شده و مي‌تواند ۶۰-۴۵ ماده مختلف و نسبت ميان آنها را اندازه‌گیری کرده و اطلاعات کافي جهت تشخيص حدود ۶۰بيماري متابوليک ارائه دهد. البته تفسير اين اطلاعات بسيار پيچيده و سخت است.
پروتکل‌های غربالگری نوزادان باید سریع، مقرون به‌صرفه و قابل انجام برای تمام نوزادان در سراسر کشور باشد.
اختلالات مورد بررسی
بسیاری از مواد غذایی که وارد بدن می‌شوند باید در مسیرهایی مخصوصی سوخته شده تا بتوانند هم انرژی لازم برای فعالیت سلول‌ها را ایجاد کرده و هم مواد لازم جهت ترمیم سلولی و بافتی را تامین کنند. به این مسیرها، مسیرهای متابولیسم (سوخت و ساز) بدن گفته می‌شود که براساس ماده اولیه‌ای که از آنها تولید یا سوخته می‌شود انواع مختلفی پیدا می‌کنند. مانند مسیرهای متابولیسم قندها، پروتئین‌ها، چربی‌ها و اسیدهای نوکلئیک. در این مسیرها ترکیباتی به‌نام آنزیم وجود دارند که می‌توانند تبدیل یک ماده به ماده دیگر را سرعت ببخشند. کمبود این آنزیم‌ها می‌تواند طیف وسیعی از بیماری‌ها را در پی داشته باشد.
بیماری‌هایی که در این غربالگری مورد تشخیص قرار می‌گیرند، عبارتند از:
- اختلالاتی که براساس اندازه‌گیری جرم مولکولی مواد با استفاده از تکنیک MS/MS مشخص می‌شوند.
- اختلالاتی که براساس خاصیت ایمنی مواد مشخص می‌شوند.
گروه اول اختلالات می‌تواند شامل اندازه‌گیری موادی باشد که با کمبود آنزیم در مسیرهای متابولیسمی ارتباط دارند. مانند:
۱- پروفایل اسیدهای آمینه (روش اندازه‌گیری MS/MS)
۱-۱- اختلالات سیکل اوره
۱-۲- اختلالات اسیدهای آمینه
۲- پروفایل آسیل کارنیتین‌ها
(روش اندازه‌گیری MS/MS)
۲-۱- اختلالات اسیدهای چرب
۲-۲- اختلالات اسیدهای آلی
۳- سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
شرایط نمونه‌برداری
- آزمایش‌های غربالگری باید بعد از ۴۸ساعت و حداکثر یک هفته پس از تولد انجام شوند (به‌نحوی که حداقل ۳۶ساعت از خوردن شیر نوزاد، گذشته باشد).
- انجام تست غربالگری در روز اول تولد، قابل اطمینان نبوده و باید مجددا تکرار شود.
- جمع‌آوری نمونه از نوزادی که با شیر مادر تغذیه نمی‌شود ممکن است منجر به نتایج منفی کاذب در آزمایش غربالگری شود. این امر به‌خصوص درمورد فنیل کتونوری و گالاکتوزمی اهمیت دارد. در این نوزادان نمونه‌گیری مجدد پس از تغذیه با شیر مادر ضروری است.
- تغذیه نوزاد از طریق سرم ، نتایج آزمایش‌های غربالگری را تحت‌تاثیر قرار می‌دهد.
- قبل از انجام آزمایش نوزاد، باید به مدت ۲ تا ۳ ساعت شیر نخورده باشد، رعایت این زمان در کسب نتیجه درست اهمیت دارد.
- خونگیری از پاشنه پا نوزاد و روی کاغذ صافی مخصوص گرفته شود.
- از نوزادان نارس (با وزن کمتر از ۱۵۰۰گرم) یا بیمار باید یک نمونه در روزهای سوم تا پنجم و یک نمونه نیز در یک ماهگی (وزن بیشتر از ۲کیلوگرم) یا زمان ترخیص از بیمارستان گرفته شود.
- اگر در یک نوزاد نارس، نتیجه آزمایش غربالگری نتایج غیرطبیعی و نوزاد دارای علائم بالینی خاصی باشد، برای تایید بیماری باید بلافاصله آزمایش تکرارشود.
- همچنین در نوزادان نارس افزایش فیزیولوژیک ۱۷ - هیدروکسی پروژسترون و کاهش تیروکسین ممکن است مشاهده شود.
شیوع بیماری‌ها
به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریبا از هر ۵۰۰ تا ۶۰۰ نوزاد یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است (غیر از کم‌کاری مادرزادی تیروئید و فاویسم که شیوع بالاتری دارند) و در صورت عدم‌تشخیص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو خواهد شد، بنابراین به‌طور کلی باوجودی که اختلالات متابوليك مادرزادي به تنهايي بيماري‌هاي نادري هستند اما در مجموع نسبتا شايع هستند.
علائمی که مارا مشکوک به بیماری‌های متابولیک ارثی‌می‌کنند:
- خواب آلودگی
- ضعف و بی‌حالی
- استفراغ مکرر
- هرگونه تاخیر رشد جسمی و ذهنی
- افت مکرر و توجیه نشده قند خون نوزاد
- خوب شیر نخوردن یا امتناع از خوردن شیر
- عدم پاسخ به تجویز قند و کلسیم
- تشنج بعد از ۲۴ساعت اول تولد
- استشمام بوی خاص و غیرمتعارف در ادرار و سایر ترشحات بدن
- رنگ خاص پوست و موی بدن (رنگ خاص بدون شباهت به والدین)
- بيماري بدون توضيح، شديد يا پيشرونده
- وخامت حال عمومي و كاهش هوشياري (به‌ويژه وقتي اين شرايط به‌دنبال استفراغ، تب يا ناشتايي بروز كند)
- وجود سابقه ازدواج فامیلی و نشانه‌های فوق
- سابقه هرگونه مرگ ناگهانی توجیه نشده در سایر فرزندان یا اقوام نزدیک بیمار
سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
اختلالاتی که در غربالگری نوزادان مورد بررسی اولیه (غربال) قرار می‌گیرد باید از معیارهای زیر برخوردار باشند:
1- شیوع بیماری در جمعیت مورد مطالعه به اندازه‌ای باشد که انجام غربالگری موجه به‌نظر برسد.
2- سرانجام بیماری موردنظر در‌صورت عدم درمان به‌خوبی مشخص شده باشد.
3- به‌طور وضوح مشخص شده باشد که عدم درمان چه اهمیت و سهمی در مرگ و میر یا ناخوشی نوزاد خواهد داشت.
4- برای بیماری موردنظر درمان موثری موجود باشد به‌نحوی که بتواند از عوارض و پیامدهای نامطلوب بیماری بکاهد یا از آنها جلوگیری کند.
5- تست انجام شده ایمن، ساده و آنقدر حساس باشد که بتواند نوزادان مبتلا به بیماری موردنظر را شناسایی کند.
6- برای مواردی که تست غربالگری مثبت شده، تست تاییدی مناسبی موجود باشد.
7- قیمت تمام شده برای انجام تست، درمان و پیشگیری از پیامدهای بیماری موردنظر نسبت به مخارج اداره موارد درمان نشده پایین‌تر باشد.
برخی بیماری‌ها از همه معیارهای فوق برخوردارند، مانند بیماری فنیل کتونوری (PKU) که با شیوع 1 به 10000 در تمامی کشورها به‌عنوان بیماری پایه در برنامه‌های غربالگری گنجانده شده است. بیماری PKU در‌صورت عدم درمان می‌تواند موجب عقب‌ماندگی ذهنی نوزاد شود و حتی وی را نیازمند نگهداری طولانی‌مدت در مراکز نگهداری عقب‌ماندگان ذهنی کرده و بدین ترتیب هزینه مالی زیادی را بر خانواده تحمیل کند.
اما تشخیص به‌موقع آن و انجام مداخلات تغذیه‌ای اولیه (مثل حذف فنیل آلانین از رژیم غذایی) پیامدهای بسیار خوبی داشته و چه بسا فرد مبتلا از زندگی نرمالی برخوردار خواهد بود. تست غربالگری ارزان و دقیق بوده و با اندازه‌گیری میزان ماده‌ای موسوم به «فنیل آلانین» در یک لکه خون خشک شده روی کاغذ صافی انجام می‌شود. به‌علاوه انجام تست‌های تشخیصی (تاییدی) این بیماری در بسیاری از آزمایشگاه‌ها به‌راحتی امکان‌پذیر است.
به‌طور کلی اختلالات متابولیک در سه گروه تشخیصی قرار می‌گیرند:
۱- اختلالاتی که در آنها سوخت‌وساز بدن (به‌منظور تولید انرژی) دچار اختلال شده و درنتیجه تظاهرات دائمی، پیشرونده و غیروابسته به رویدادهای همزمان را ایجاد می‌کند. این اختلالات با غذاهای مصرفی ارتباطی ندارند مثل اختلالات لیزوزومی (lysosomaldisorders)، اختلالات پروگزیمال (peroximal disorders) و اختلالات مربوط به انتقال یا فرآیندهای داخل سلولی.
۲- اختلالاتی که مشکل مربوط به مسيرهاي متابوليكي واسطه‌اي بوده و موجب تجمع (انباشت) مواد سمی (توکسیک) حاصله در بدن می‌شود (زیرا این مواد نمی‌توانند به‌صورت طبیعی به مصرف برسند) مثل اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه.
۳- اختلالاتی که ناشی از کمبود تولید انرژی و یا فقدان مصرف انرژی در کبد، قلب، عضله و مغز است. این بیماری‌ها عبارتند از: لاکتیک اسیدمی های مادرزادی (Congenital lactic acidemias)، نقص در اکسیداسیون اسیدهای چرب، نقص در گلوکونئوژنز و اختلالات زنجیره تنفسی میتوکندریال.
نحوه توارث بیشتر این اختلالات به‌صورت اتوزومال مغلوب است (یعنی فرد باید در دوران جنینی از هر والد خود یک ژن معیوب را دریافت کرده باشد تا به آن بیماری مبتلا شود).
در یک‌سوم بچه‌های مبتلا به بیماری‌های متابولیک ناشی از تجمع مواد سمی یا نقص در تولید انرژی، بیماری خود را با تاخیر نشان می‌دهد (late onset)، یعنی نوزاد در بدو تولد سالم به‌نظر می‌رسد و علائم بیماری معمولا بعد از یک سال یا دیرتر بروز می‌کنند.
علائم معمولا به‌دنبال عفونت‌های ویروسی، تب یا اسهال شدید بروز می‌کنند، چون در این شرایط میزان تجزیه پروتئین‌های ذخیره شده سلولی و بافتی افزایش می‌یابد و ظهور علائم این بیماری‌ها شتاب می‌گیرد. این حملات می‌توانند خودبه‌خود بهبود یابند یا نیازمند مراقبت‌های شدید باشند. ممکن است این حملات به‌دنبال پرخوری (مثلا ایام عید و تعطیلات) بروزکنند.
مفهوم بيومارکرهاي اوليه و ثانويه در غربالگری نوزادان چیست؟
بيومارکرها مولکول‌هايي هستند که به‌طور طبیعی نیز در مايعات بدن وجود دارند و اندازه‌گيري آنها مي‌تواند براي بررسي فرآيندهاي بيولوژيکي نرمال، وضعيت بيماري يا پاسخ به درمان مورد استفاده قرار گيرد. بیومارکرهاي اوليه متابوليت‌هايي هستند که در مسير بيوشيميايي یک فرآیند و طی يک بيماري خاص میزان آنها دستخوش تغییر شده و ارزش تشخيصي پیدا می‌کنند، درحالي که بيومارکرهاي ثانويه، موادی هستند که تغییرات‌شان افزايش احتمال ابتلا به يک بيماري متابوليک را مطرح می‌کند. این مارکرها بیشتر به‌صورت نسبت ميان آناليت‌ها نشان داده می‌شوند.
علائم بالینی عمومی اختلالات کدام‌ها هستند؟
تشخیص بالینی بیماری‌های متابولیک بسیار مشکل است زیرا علائم آنها غیراختصاصی بوده و در بیماری‌های دیگر نیز مشاهده می‌شوند. نوزادان مبتلا به بیماری‌های متابولیک معمولا در بدو تولد نرمال هستند. اغلب اوقات نشانه‌های یک بیماری متابولیک ارثی غیراختصاصی و شبیه عفونت خون یا بیماری‌های مادرزادی قلب است. علائم و نشانه‌ها شامل خواب‌آلودگی- بی‌اشتهایی، تشنج و استفراغ بوده و ممکن است حتی چند ساعت بعد از تولد ظاهر شوند، ولی معمولا اواخر هفته اول که نوزاد به مقدار کافی شیر خورده است ظاهر می‌شوند. بیماری‌های متابولیک نوزادی در صورت عدم درمان می‌توانند منجر به عقب‌ماندگی ذهنی، ناهنجاریهای شدید روانی و حتی مرگ نوزاد شوند.
1- تظاهرات عصبی: عموما به‌صورت ضعف، سستی و کما بروز می‌کنند. در این گروه معمولا يك دوره بي علامت وجود دارد كه بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغير است. پس از يك دوره بي‌علامتی، نشانه‌هايي همچون بي‌اشتهايي، بي‌حالي و كاهش سطح هوشياري ظاهر مي‌شود و به‌دنبال آن اختلالاتی در تنفس و ريتم قلب به‌صورت کاهش تعداد ضربان قلب به‌وجود می‌آید. هيپوترمي (کاهش دمای بدن)، ترمور (لغوه)، پرش‌هاي عضلاني و نهايتا كما با انقباضات نرمال یا شدید عضلانی پديدار مي‌شوند.
نکته: به ازای هر ماه تاخیر در تشخیص و درمان بیماری‌های متابولیک ارثی، ضریب هوشی یا IQ کودک، 5/4واحد کاهش می‌یابد. یعنی اگر در سال اول تولد بیماری کودک شناخته نشده و درمان آغاز نشود، ضریب هوشی کودک حدود 50درصد کاهش یافته و درمان وی در آینده با مشکلات بیشتری روبه‌رو خواهد شد.
2- تشنج: تشنج به‌صورت ایزوله (=تنها علامت) در بيماري‌هاي متابوليك بسيار نادر است و صرفا در تشنج وابسته به کمبود پيريدوكسين (ویتامین6B)، فوليك اسيد، بيوتين و سوءجذب مادرزادي منيزيم ديده مي‌شود كه همگي درمان‌پذير هستند. درحالي كه در ساير بيماري‌هاي متابوليك، تشنج اغلب با هيپوگليسمي (=کاهش قند‌خون)، كاهش سطح هوشياري و كما همراه است.
3- عضلانی: به اشکال مختلف نظیر ضعف عضلانی و گرفتگی‌های عضلانی بروز می‌کند.
4- ديسمورفيسم ومالفورماسيون‌ها (بدشکلی و ناهنجاری): برخي بيماري‌هاي متابوليك با ديسمورفيسم صورت همراه با ناهنجاری تظاهر مي‌كنند.
5- تظاهرات كبدي: بیشتر به‌صورت نارسايي كبدي بروز می‌کند که علائم آن شامل زردي، افزايش آنزیم‌های کبدی، مرگ سلول‌هاي كبدي، هيپوگليسمي و تجمع مایع در حفره شکم است.
6- تظاهرات قلبي: بزرگی قلب كه اغلب همراه با ضعف عضلاني است، عمدتا در اختلالات اسيدهاي چرب ديده مي‌شود. گاهي علائم قلبي تنها به‌صورت آريتمي يا اختلالات سيستم هدايتي قلبی دیده می‌شود.
7- هيپرآمونميا (افزایش آمونیاک خون): اختلالات عصبی حاد، تابلوي اصلي افزايش آمونياك است و در راس تشخيص‌هاي افتراقي آن، اختلالات سيكل اوره و ارگانيك اسيداوري‌ها قرار دارند. زمان بروز هيپرآمونميا كليد تشخيصي در برخي بيماري‌هاست. به‌عنوان مثال در كمبود آنزیم پيرووات كربوكسيلاز و گلوتاريك اسيدوري تيپ2 ممكن است در 24ساعت اول عمر، هيپرآمونمي ظاهر شود. درحالي كه در اختلالات سيكل اوره معمولا پس از 24ساعت اول و به‌دنبال تغذيه، افزايش آمونياك مشاهده مي‌شود. بايد توجه داشت كه هيپرآمونميا مختص بيماري‌هاي متابوليك نبوده، ممكن است در نوزادان نارس، نوزادان مبتلا به تبخال مادرزادي و اختلال كاركرد كبد هم ديده شود.
8- اسيدوز متابوليك: اسیدوز به حالتی اطلاق می‌شود که در آن pH خون به کمتر از 35/7 کاهش می‌یابد. این حالت می‌تواند منشا تنفسی یا متابولیکی داشته باشد. اسیدوز متابولیک (ناشی از افزایش سایر اسیدها در خون (اسید لاکتیک، اسید پیروویک و ...) يافته شايع بسياري از بيماري‌هاي متابوليك است.
9- هيپوگليسمي (کاهش قند خون): در اغلب اختلالات متابوليسم پروتئين‌ها، كربوهيدرات‌ها و اسيدهاي چرب، كاهش قند خون مشاهده مي‌شود كه در راس آنها به اختلالات ذخیره فیلوکوژن مي‌توان اشاره كرد. وجود يا عدم افزایش ترکیبات استونی خون به افتراق اين بيماري‌ها كمك مي‌کند.
10- نارسایی چشمی: مثل آب مروارید و آب سیاه
11- سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (Sudden infant death syndrome)
12- تظاهرات گوارشی: به‌صورت بی‌اشتهایی، استفراغ، اسهال و سوءجذب
شیوع بیماری‌های متابولیک
بعضی بیماری‌ها علائم اختصاصی دارند مثل بی‌رنگ شدن عدسی چشم و تشکیل لخته در خون که اختصاصی بیماری هموسیستینوریا است، ولی بعضی دیگر از علائم غیراختصاصی هستند مثل بزرگی کبد، تشنج و عقب‌ماندگی ذهنی.
با شیوع بیماری‌ها بیشتر آشنا شوید:
به‌طور کلی این بیماری‌ها از نظر شیوع به دسته‌های ذیل تقسیم می‌شوند:
1- شایع (common): مثل بیماری فاویسم (یاکمبود آنزیم G6PD) با شیوع 1:100
2- نسبتا شـایع ولی هنـوز نــادر (relatively more common but still rare): مثل کم‌کاری مادزادی تیروئید با شیوع 1:4000، فنیل کتونوریا با شیوع بین 1:6000 الی 1:10000 (در ایران شیوع 1:5000 است)، اختلالات سیکل اوره با شیوع 1:8000، پرکاری مادرزادی غده آدرنال 1:10000 الی 1:18000 و میزان بروز کلی اسیدمیهای آلی 1:20000
3- نادر (rare): مثل گالاکتوزومی با شیوع 1:40000 الی 1:60000، کمبود آنزیم بیوتینیداز با شیوع 1:60000 و کم خونی داسی شکل 1:40000
4- خیلی نادر (very rare): مثل بیماری ادرار شربت افرا با شیوع 1:180000 و هموسیتئینوریا با شیوع 1:250000 و اختلال در بازجذب کارنیتین 1:250000
5- بی‌نهایت نادر (extremely rare): کمتر از 1:1000000
نکته:
اگر شیوع یک بیماری ۱:۱۰۰۰ باشد، نشان دهنده آن است که شیوع ناقلان آن ۱:۵۰۰ خواهد بود. به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریبا از هر ۵۰۰ تا ۶۰۰ نوزاد، یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است که به‌دلیل عدم تشخیص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو می‌شوند، بنابراین به‌طور کلی اختلالات متابوليك مادرزادي به تنهايي بيماري‌هاي نادري هستند اما در مجموع نسبتا شايع است.
درمــان
هدف اصلی درمان در این بیماری‌ها به چه صورت است؟
- سعی در جلوگیری از تجمع ماده سمی در بدن و نیز جبران ماده متابولیکی که دچار کمبود شده است.
- خروج ماده سمی انباشت شده در بدن با روش‌هایی مانند تجویز مایعات (برای جبران کمبود شیر خوردن، افزایش جریان گردش مایعات و اطمینان از دفع موثر متابولیت های سمی)، تعویض خون، دیالیز یا همودیالیز
- درمان با ویتامین‌ها به‌عنوان کوفاکتورهای درمانی در موارد نقص و کمبود گروه‌های مرتبط و افزایش متابولیسم
- تجویز دوز بالای گلوکز به‌منظور کاهش مصرف پروتئین‌ها و اسیدهای چرب
- آنزیم درمانی، ژن درمانی
* دکترای حرفه‌ای علوم آزمایشگاهی
** متخصص آسیب‌شناسی بالینی و تشریحی
ادامه دارد ...
پ
برای دسترسی سریع به تازه‌ترین اخبار و تحلیل رویدادهای ایران و جهان
اپلیکیشن برترین ها
را نصب کنید.
ارسال نظر